một số dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid

MỤC LỤC HÌNH VẼ
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl isothiocyanat 38
Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl thiosemicarbazid 40
Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp 43
Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 45
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và
độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N 47
Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 48
Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 55
Bảng 3.5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 60
Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút 63
Bảng 3.6 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (IC50) của các dẫn
xuất galactosylthiosemicacbazon 63
Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào
nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon 65
iv
MỤC LỤC BẢNG
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl isothiocyanat 38
Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl thiosemicarbazid 40
Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp 43
Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 45
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và
độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N 47
Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 48
Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 55
Bảng 3.5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 60
Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút 63
Bảng 3.6 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (IC50) của các dẫn
xuất galactosylthiosemicacbazon 63
Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào
nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon 65
v
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
Ac: Nhóm acetyl
13
C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (Cacbon-13 Nuclear Magnetic
Resonance)
DMF: Dimetylformamit
DMSO: Dimetyl sunfoxit
DMSO-d
6
: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá
Đ
nc
: Điểm nóng chảy
Đ
s
: Điểm sôi
1
H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic
Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa
13
C-
1
H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
13
C-
1
H (Hetheronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
Me: Nhóm metyl
δ: Độ chuyển dịch hoá học
σ: Hằng số nhóm thế Hammett
vi
MỞ ĐẦU
Sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã đem lại cho con người nhiều thành tựu to
lớn phục vụ cho cuộc sống, nhưng bên cạnh đó nó cũng gây ra không ít những vấn đề
nhức nhối về sức khoẻ con người, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, đòi
hỏi phải có những loại thuốc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hoá
học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo
ra các hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh
học đối với cơ thể người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa
quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo, nâng
cao sức đề kháng cho người và động vật. Các hợp chất thuộc nhóm glycozid được biết
đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí như: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chống ung
thư Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới và nâng cao hoạt
tính sinh học của chúng là vấn đề đang rất được quan tâm hiện nay.
Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các
monosaccarid, trong luận văn này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ
hợp chất này với benzaldehyd thế khác nhau.
1
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
I.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT
1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat
Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat
với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS.
Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao và sẽ
mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon sẽ mang điện tích dương.
R N C S
δ- δ+
Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên
kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS.
N C SR
+
HX
NHR C
S
X
Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân
thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4 Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm NCS
nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N.
R N
C
S
R N C S
R
N C
S
Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng nghiên
cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lưu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất
tương tự như nucleozid [1]. Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl
2
isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt những phương pháp
khác nhau, người ta đã tổng hợp được những dẫn xuất thio và đeoxi của monosaccarid.
Bên cạnh đó, người ta cũng nghiên cứu được sự chuyển hóa qua lại giữa
isothiocyanat và thiocyanat [1].

S C
N
S C N
Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự
tấn công nucleophin của thiocyanat là bởi nguyên tử lưu huỳnh còn của isothiocyanat là
bởi nguyên tử nitơ.
Không chỉ vậy, người ta cũng rút ra nhận xét là trạng thái isothiocyanat được ổn
định về mặt nhiệt động hơn là thiocyanat [1], tất nhiên điều đó còn tùy thuộc vào các
điều kiện môi trường ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hướng nào.
1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat
1.1.2.1. Phản ứng với amoniac
Khi cho hợp chất monosaccarid isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm
tạo thành là dẫn xuất thioure tương ứng. Đây là một sản phẩm trung gian để điều chế ra
các dẫn xuất khác nhau như thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính sinh
học cao [4].
Naito và Sano đã tổng hợp được 1-(tetra-O-acetyl-β-D-glucosyl)-2-thioure khi
thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat và
amoniac. Sản phẩm thioure đó khi được xử lí với 3-metoxy-2-methylacryloyl cloride
trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-(tetra-O-acetyl-β-D-glucosyl)-2-thiothymin
3
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
NCS
AcO
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
NH
AcO
C
NH
2
S
N
NH
S
CH
3
O
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
AcO
NH
3
NH
4
OH
Cl
C
C CH
OCH
3
CH
3
O
1.1.2.2. Phản ứng với amin bậc một
Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tương tác với các
amin khác nhau đã được nhiều nhà khoa học quan tâm [3-6]. Điều đặc biệt chú ý ở đây
là các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vòng rất cao để tạo thành các vòng thiazol,
thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp
C
NH
S
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
O
H
H
H
H
H
OAc
AcO
AcO
OAc
N
N
CH
3
NH
2
O
CH
3
N
N
N
H
O
(CH
2
)
4
CH
3
O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
NH
2
NHCO(CH
2
)
4
)CH
3
O
H
OAc
H
H
H
H
NCS
AcO
AcO
OAc
O
H
NH
2
H
H
H
H
OAc
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
N
N
N
S
O
O
CH
3
CH
3
Sự cộng hợp vòng này có thể được giải thích chi tiết qua sự tạo thành các sản
phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ như:
4
R N C S
NH
2
(CH
2
)
2
Cl
C
5
H
5
N, MeCN
NH
S
NH
R
(CH
2
)
2
Cl
NH
S
N
R
1.1.2.3. Phản ứng với amino acid
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các aminoacid cũng đã được nhiều
tác giả đề cập đến. Phương pháp đơn giản nhất là phương pháp của Haring và Johnson.
Hai ông đã tổng hợp D-glucosylhydantoin và dẫn xuất thio của nó khi xử lí isothiocyanat
với glycin ethyl este trong pyridin:
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
N=C=S
AcO
NH
2
CH
2
COOH
C
5
H
5
N
NH
N
SO
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
AcO
Một điều khá thú vị trong phản ứng này là sự cộng hợp thành các vòng
thioquinazolinon và thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sôi và có mặt
xúc tác ZnCl
2
[6]:
R N C S
NH
2
R'O
2
C
N
H
N
O
R
S
+
C
6
H
6
ZnCl
2
g l y c o s y l t h i o q u i n a n o l i n
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-
β
-D-glucopirannozyl
5
R N C S
+
C
6
H
6
ZnCl
2
g l y c o s y l p y r a z o l - 4 - t h i o p y r i m i d i n - 6 - o n
N
H
N
NH
2
COOH
N
NH
S O
N NH
R
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-
β
-D-glucopirannozyl
1.1.2.4. Phản ứng với enamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các enamin thường cho nhiều sản
phẩm khác nhau do tính electrophin của nhóm isothiocyanat. Tùy điều kiện phản ứng mà
chúng có thể phản ứng vào nhóm amin hay vào nguyên tử cacbon không no. Tuy nhiên
tất cả các sản phẩm thế của phản ứng này đều rất dễ dàng đóng vòng tạo thành các vòng
tương ứng [6]
R N C S
+
N
MeN
H
3
C
O
NH
2
O
N
H
MeC
NH
2
O
O
NHR
S
N
MeN
O
Me
O
N
H
S
NHR
N
O
O
NH
C NHR
S
Me
N
MeN
O
Me
O
N
H
S
R = 2 , 3 , 4 , 6 - t e t r a - O - a c e t y l - - D - g l u c o p y r a n o s y l -
β

1.1.2.5. Phản ứng với diamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với điamin thường tạo thành sản phẩm
thioure tương ứng, đồng thời xảy ra sự đềsunfua hóa đóng vòng bằng methyl iođua trong
THF [6]
6
R N C S
N
NH
2
NH
2
NH
2
NH C
S
NHR
N
NH
N
NHR
NMe
N
NH
2
NH
2
O
O
Me
MeN
N
NH
NH
2
O
O
Me
C
NHR
S
MeN
N
NH
N
O
O
NHR
Me
Cơ chế của phản ứng này đã được Takahashi giải thích qua quá trình S-ankyl hóa
ngay lập tức thioure với methyl iodua cho sản phẩm S-methyl-thiopseudoure. Tiếp sau
đó là sự tách loại nucleophin nội phân tử metanthiol cho sản phẩm glycosylimidazol.
1.1.2.6. Phản ứng với diazometan
Khi thực hiện phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với diazometan, sản
phẩm tạo thành là glycosyl amino-1,2,3-thiadiazol hoặc semicacbazid tương ứng tùy
thuộc vào điều kiện phản ứng [6]
R N C S
+
R
1
CH
-
N
+
N
N
N
S
R
1
RHN
R
1
= H , C O O E t
g l y c o s y l a m i n o - 1 , 3 , 4 - t h i a d i a z o l
Một số dẫn xuất có nhóm isothiocyanat đính với C-1 của cacbohydrat khi phản
ứng với diazometan còn cho vòng oxathiazol. Ví dụ như C.Gmernicka-Haftek [6] đã
thực hiện phản ứng của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat với
diazometan để được sản phẩm là 2-(penta-O-acetyl-D-gluco-penthtol-1-yl)-4-oxathiazol
với hiệu suất cao.
7

Xem chi tiết: một số dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid